[번역] 병원 전 단계에서 승압제 투여가 전투 부상자의 사망률 증가와 관련이 있음에 관하여

저자 정보

• Andrew D. Fisher, MOAS, PA-C
• Michael D. April, MD, DPhil
• Cord Cunningham, MD, MPH
• Steven G. Schauer, DO, MS

---

10.1080@10903127

0.53MB

 

Prehospital Emergency Care Volume 25, 2021 - Issue 2th, Pages 268-273

병원 전 단계에서 승압제 투여가 전투 부상자의 사망률 증가와 관련이 있음에 관하여

Prehospital vasopressor use is associated with worse mortality in combat wounded

 

개요

승압제는 출혈성 쇼크로 인한 저혈압을 관리하는 데 자주 사용된다. 그러나 저혈압 외상 환자에서의 사용에 대한 데이터는 거의 없으며, 그 사용은 논란의 여지가 있다.

Vasopressor medications are frequently used in the management of hypotension secondary to shock. However, little data exists regarding their use in hypotensive trauma patients and their sure is controversial.

 

방법

2007년 1월부터 2016년 8월까지 Department of Defense Trauma Registry (DoDTR, 미 국방부 외상 등록부..?)에 질의하여, 이전에 설명된 절차 코드를 활용해 적격 외상 환자를 식별하였다. 승압제를 투여받은 저혈압 외상 환자와 투여받지 않은 외상 환자 간의 사망률을 비교하였다. 잠재적 교란 요인을 통제하기 위해 환자 분류, 손상 기전, 종합 손상 중증도 점수, 총 수혈량, 병원 전 심박수, 병원 전 수축기 혈압을 포함한 다변량 로지스틱 회귀 모델을 구축하여 비교를 반복하였다. 또한, 이들 그룹 간의 생존율은 성향 점수 매칭(propensity matching)을 통해 비교하였다.

The Department of Defense Trauma Registry was queried from January 2007 to August 2016 using a series of procedural codes to identify eligible casualties, which has been previously described. Mortality was compared between hypotensive casualties with documentation of receipt of vasopressor medications versus casualties not receiving vasopressors. To control for potential con-founders, comparison were repeated by constructing a multivariable logistic regression model including that utilized patient category, mechanism of injury, composite injury severity score, total blood products transfused, prehospital heart rate and prehospital systolic pressure. Survival was compared between these groups using propensity matching.

 

결과

우리의 탐색 전략을 통해 총 28,222명의 환자를 확인하였으며, 이 중 124명(0.4%)이 병원 전 단계에서 승압제를 투여받았다. 단변량 분석에서 승압제 투여는 생존 확률 감소와 연관이 있었으며(OR 0.09, 95% CI 0.06-0.13), 다변량 로지스틱 회귀 모델에서도 생존 확률 감소가 지속적으로 나타났다(OR 0.32, 95% CI 0.18-0.56). 성향 점수 매칭 코호트(94.3%)와 비교했을 때, 승압제 사용 그룹의 생존율(71.3%)은 더 낮았습니다.

Our search strategy yielded 28,222 patients, 124 (0.4%) of whom received prehospital vasopressors. On univariable analysis vasopressor use was associated with a lower odds of survival (OR 0.09, 0.06-0.13). The lower odds of survival persisted in the multivariate logistic regression model (OR 0.32, 0.18-0.56). Survival was lower among the vasopressor group (71.3%) when compared to a propensity matched cohort (94.3%).

 

결론

이 데이터셋에서 병원 전 단계의 승압제 투여는 생존 확률 감소와 연관을 보였다. 이러한 결과는 교란 요인을 보정한 후, 그리고 성향 점수 매칭 코호트 모델에서도 또한 일관된 결과를 보였다.

In this dataset, prehospital vasopressor use was associated with lower odds of survival. This finding persisted when adjusting for confounders and in a propensity matched cohort model.

 

키워드

승압제, 출혈성 쇼크, 병원 전 단계, 전투, 저혈압

Vasopressor, Hemorrhage Shock, Prehospital, Combat, Hypotension

---

개요

저혈압 외상 환자들은 일반적으로 지혈 및 혈액량 회복, 산소 부족 및 결핍 교정을 위해 수혈을 받는다.¹ᐟ² 이러한 환자들에게는 종종 혈압을 유지하기 위해 승압제로 알려진 교감신경 흥분제가 투여되는 경우가 있다. 또한, 중요한 장기 시스템의 관류를 위한 적절한 혈압을 유지하기 위해 혈액이 이용 불가능할 경우, 승압제 투여가 필요할 수 있다.

Hypotensive trauma patients are often given blood to restore hemostasis and blood volume, and correct oxygen debt and deficits.¹ᐟ² These patients are occasionally given sympathomimetics, commonly known as vasopressors, to support blood pressure. Vasopressor may also be necessary to treat hypotensive trauma patients when blood is not available to maintain adequate blood pressure for perfusion of critical organ systems.

 

승압제 약물을 출혈성 쇼크 치료에 사용하는 것은 논란의 여지가 있으며, 해로울 수 있다. 승압제 투여는 심장의 부담과 투여 후 부하를 증가시키고, 산소 요구량을 높이며, 조직 관류를 감소시킬 가능성이 있다.³ 또한, 출혈이 확실하게 통제되지 않은 상태에서 손상 부위의 관류가 증가하여 출혈이 악화될 가능성도 있다. 병원 전 단계에서 출혈성 쇼크에 승압제를 투여하는 것과 관련된 잘 통제된 전향적 무작위 연구와 발표된 데이터는 상대적으로 부족한 실정이다.⁴ ᐟ ⁵ 병원 전 단계에서 전혈 수혈의 이점에 대한 강조는 승압제 투여의 타당성에 의문을 제기하지만, 혈액 제제가 모두 소진되었을 때 저혈압 외상 환자를 어떻게 치료할 것인지에 대한 우려는 여전히 남아 있다.

The use of vasopressor medications to treat hemorrhagic shock is controversial and may be harmful. Vasopressor use may cause increased cardiac workload and afterload, increased oxygen demand, and possibly reduced tissue perfusion.3 There is also the possibility of hemorrhage through the increased perfusion of injuries without definitive hemorrhage control. There is relative paucity of well controlled, prospective, randomized trials and published data on the use of vasopressor in hemorrhagic shock in the prehospital setting.4,5 Emphasis on the benefits of whole blood transfusion in the prehospital setting questions the use of vasopressors. However, there is still in the concern of how to treat the hypotensive trauma patient when blood products are exhausted.

 
승압제의 투여와 관련하여 전술적 전투 부상자 처치(Tactical Combat Casualty Care, TCCC) 지침에 포함되어 있지 않지만, '미 육군 항공의료후송(MEDEVAC)' 및 '중환자 비행 구급대원의 표준 의료 운영 지침(SMOG)'에서는 외상 관련 저혈압 치료의 최후 수단으로 노르에피네프린(NE)을 고려할 것을 명시하고 있다.⁶ 이는 승압제 투여보다 출혈 통제와 혈액 제제 또는 트라넥삼산(TXA)과 같은 지혈제를 활용한 소생술의 지속을 우선시하고 중요하게 여긴다는 점을 강조한다. 노르에피네프린, 에피네프린, 페닐에프린, 바소프레신 등 여러 종류의 승압제를 보급 체계를 통해 이용할 수 있다.

While the use of vasopressors are not in the Tactical Combat Casualty Care (TCCC) guidelines, the U.S. Army MEDEVAC and Critical Care Flight Paramedic Standard Medical Operating Guidelines (SMOG) include norepinephrine (NE) as a consideration for the treatment of trauma related hypotension as a last resort.6 This highlights the preference and priority for hemorrhage control, and continuation of resuscitation utilizing blood products or hemostatic agents such as TXA over vasopressors. A number of vasopressors are available within the logistics system, including NE, epinephrine, phenylephrine, and vasopressin.

 
독립적인 의료 제공자는 상황에 따라 자유롭게 처치할 수 있지만, 민간 응급의료서비스(EMS)와 마찬가지로 의료 감독관이 전투 의무병 및 비행 구급대원과 같은 의료진에게 약물 투여 지침을 제공한다. 또한, 병원 전 단계의 전투 상황에서 혈압 목표는 임상 실무 지침(CPG)에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 요골 맥박의 존재, 수축기 혈압 70-80mmHg, 평균동맥압(MAP) 60, 또는 100mmHg 등이 혈압 목표치로 제시된다.²ᐟ ⁶⁻⁸ 

While independent practitioners may practice as they see fit; similar to civilian EMS, medical directors provide enlisted medical personnel (combat medics, flight paramedics) guidelines for medication administration. Additionally, in the prehospital combat setting, blood pressure goals vary depending on the clinical practice guideline (CPG) from the presence of a radial pulse, to a systolic blood pressure 70-80 mmHg or MAP 60, to 100 mmHg.2,6-8 

 
대대 의무대(BAS)에서 혈액 제제를 확보하고 저장하는 데 있어 과거부터 애로가 있었다. BAS의 제한된 능력은 기본적인 소생술을 제공할 수 있는 군의관 및/또는 임상등록간호사(PA)와 의무병 팀으로 구성된 소규모 팀에 의해 좌우된다. 한편, 유럽 민간 병원 전 단계의 임상 실무 지침에서도 저혈압 외상 환자에서 바소프레서 사용을 고려할 수 있음을 지지하고 있다.⁹

There have been historic issues obtaining and storing blood products at battalion aid stations (BAS). The limited capabilities of BASs include small teams including a physician and/or physician assistant and a team of medics that can offer basic resuscitation. European civilian prehospital clinical practice guidelines also support the consideration of vasopressors in hypotensive trauma patients.9 

 
이 연구의 목적은 저혈압 전투 부상자에게서 승압제 투여와 사망률 간의 연관성을 설명하는 데 있다.

The goal of this study was to describe whether there is an association between vasopressor use in the hypotensive combat wounded patient and mortality.

 

연구 방법

연구 윤리

미국 육군 외과 연구소(US Army Institute of Surgical Research, USAISR)의 규제 사무국이 프로토콜 H0-16-005를 검토한 결과, 해당 연구가 기관윤리심의위원회(Institutional Review Board, IRB)의 감독에서 면제된다고 판단하였다

The US Army Institute of Surgical Research regulatory office reviewed protocol H-16-005 and determined it was exempt from Institutional Review Board oversight.

 

데이터 수집

응급실(ED) 절차 및 진단 코드를 활용하여 국방부 외상 등록부(DoDTR) 내에서 적격 대상자를 식별하였다. 구체적인 탐색 전략은 이전에 기술된 바 있다.¹⁰ 본 연구는 병원 전 단계에서 승압제를 투여받은 외상 환자를 평가한 기존 데이터셋에 대한 사후 분석(post-hoc analysis)이다.

We used a series of emergency department (ED) procedural and diagnostic codes to identify eligible subjects within the Department of Defense Trauma Registry (DoDTR). The specific search strategy was previously described.10 This study is a post-hoc analysis of the previously created dataset evaluating casualties who received prehospital vasopressors.

 

미 국방부 외상 등록부 (DoDTR)에 대한 설명

DoDTR(Department of Defense Trauma Registry)은 이전에 합동 전장 외상 등록부(Joint Theater Trauma Registry, JTTR)로 알려져있었으며, 미 국방부의 외상 관련 손상 데이터를 보관하는 저장소이다.¹⁰⁻¹⁴ DoDTR은 인구통계, 손상을 유발한 사건, 진단, 치료, 손상 후 결과에 관한 문서; 전쟁 및 평시의 손상 발생 시점부터 최종 처치 결과에 이르기까지, 미군, 非미군, 미국 민간인 및 非미 민간인을 포괄하는 데이터를 관리한다.

The DoDTR, formerly known as the Joint Theater Trauma Registry (JTTR), is the data repository for the DoD of trauma-related injuries.10-14 The DoDTR includes documentation regarding demographics, injury-producing incidents, diagnoses, treatments, and outcomes following injuries. The registry includes data from the US military, non-US military, US civilian personnel, and non-US civilian personnel from the point of injury to final disposition during war and peacetime. 
 

DoDTR은 Role 3 (고정 의료시설) 또는 전방외과팀 (FST)에 입원한 환자 중, 국제질병분류 제9판(ICD-9)을 기준으로 특정 외상을 진단받은 환자를 관리한다. 여기에는 일반적인 외상(ICD-9 800-959.9), 익수/준익수와 관련된 손상(ICD-9 994.1), 또는 흡입 손상(ICD-9 987.9), 외과적 처치 능력을 갖춘 시설로 내원한 후 72시간 이내에 발생한 외상 사례도 관리 대상에 포함된다.

The DoDTR includes patients admitted to a Role 3 (fixed-facility) or forward surgical team (FST), and who have a specific injury diagnosis using the International Classification of Disease 9th Edition (ICD-9), including those between 800-959.9, near drowning/drowning with associated injury (ICD-9 994.1), or inhalational injury (ICD-9 987.9). It also includes trauma occurring within 72 hours from presentation to a facility with surgical capabilities.

 

데이터 분석

데이터는 Microsoft Excel(버전 10, Redmond, WA), SAS의 JMP Statistical Discovery(버전 13, Cary, NC), 그리고 SPSS(IBM, Armonk, NY)를 사용하여 분석되었다. 연구 변수; 평균과 표준편차로 표현된 연속형 변수는 t-검정을 사용하여 비교하였다. 중앙값과 사분위 범위로 표현된 서열형 변수는 Wilcoxon 순위합 검정을 사용했으며, 수와 백분율로 표현된 명목형 변수는 카이제곱 검정을 적용하였다. 생체징후 값은 가장 낮게 기록된 혈압과 가장 높게 기록된 심박수를 적용하였다. 오즈비는 95% 신뢰구간(CI)을 사용하여 로지스틱 회귀 분석으로 계산하였다.

Data was analyzed using Microsoft Excel (version 10, Redmond, WA) and JMP Statistical Discovery from SAS (version 13, Cary, NC), and SPSS (IBM, Armonk, NY). Study variables were compared using a t-test for continuous variables expressed as means with standard deviations. Wilcoxon Rank Sum test was used for ordinal variables expressed as medians and interquartile ranges, and chi-squared test for nominal variables expressed as numbers and percentages. For vital sign values, the lowest documented blood pressure and the maximum documented heart rate was used. The odds ratios were calculated using logistic regression analysis with 95% confidence intervals (CI). 

 
단변량 모델과 환자 분류, 손상 기전, 종합 손상 중증도 점수, 총 수혈량, 병원 전 심박수, 병원 전 수축기 혈압을 조정한 조정 모델을 사용하였다. 성향 점수 매칭은 SPSS에서 최근접 이웃 방법을 사용하여 수행되었으며, 간극은 0.20으로 설정하였다.15 모델은 손상 기전, 손상 중증도 점수, 그리고 병원 전 단계에서 기록된 최저 수축기 혈압을 사용하여 생성되었다. 누락된 변수가 있는 외상 환자들은 회귀 분석과 성향 점수 매칭 모델 개발에서 제외되었다.

We used both unadjusted single variable models and adjusted model adjusting for patient category, mechanism of injury, composite injury severity score, total blood products transfused, prehospital heart rate and prehospital systolic pressure. Propensity matching was performed using the nearest-neighbor method in SPSS with the caliper set at 0.20.15 The model was created using the mechanism of injury, injury severity score, and lowest documented prehospital systolic blood pressure. Casualties with missing variables were excluded for model development from the regression and propensity matching models.

 

결과

2007년 1월부터 2016년 8월까지의 초기 탐색 결과, 총 28,222명의 외상 환자를 확인하였다. 이 중 124명(0.4%)은 병원 전 단계에서 승압제를 투여받았다. 해당 데이터셋 내에서 다음과 같은 승압제 투여가 기록되었다 (환자들은 한 가지 이상의 승압제를 투여받을 수 있음): (표 1).

• 노르에피네프린(50명),
• 에피네프린(24명),
• 페닐에프린(23명),
• 바소프레신(5명),
• 명시되지 않은 승압제(31명)

Our initial search from January 2007 to August 2016 captured 28222 casualties. Within our dataset, there were 124 casualties (0.4%) that received prehospital vasopressors. Of these, the following vasopressors were documented (casualties may have received more than one) – norepinephrine (50), epinephrine (24), phenylephrine (23), vasopressin (5), and vasopressor not otherwise specified (31) (Table 1).

 

표 1. 승압제 유형 및 피투여자 수

 
승압제를 투여받은 환자와 나머지 데이터셋 환자를 비교한 결과, 승압제를 투여받은 환자는 대부분 남성이었고, 폭발물 및 총상에 의해 손상된 경우가 가장 많았으며, 미군 소속인 경우가 많았고, 주로 아프가니스탄에서 발생하였다. 승압제를 투여받은 그룹은 대조군과 비교했을 때, 중앙값 손상 중증도 점수가 더 높았으며(25 : 10, p < 0.001), 병원 퇴원 시의 생존율이 더 낮은 수치를 보였다(66.1% : 95.5%, p < 0.001, 표 2).

When comparing casualties that received vasopressors to the rest of the dataset, those receiving vasopressors were mostly male, most frequently injured by explosives and gunshot wounds, had US military affiliation, and were located in Afghanistan. The vasopressor cohort had worse median injury severity scores when compared to the control cohort (25 versus 10, p < 0.001), and a lower proportion surviving to hospital discharge (66.1% versus 95.5%, p < 0.001, Table 2).
 

표 2. 병원 전 단계에서 승압제를 투여받은 외상 환자와 데이터셋 안의 타 외상 환자 간의 비교

 

기록된 경우, 병원 전 단계에서의 최대 심박수는 승압제 투여 그룹이 대조군보다 더 높은 수치를 보였다(100.4, 95% CI 94.7–106.1 : 93.1, 95% CI 92.7–93.5). 반면, 수축기 혈압은 승압제 투여 그룹에서 더 낮게 측정되었다(110.3, 95% CI 105.0–115.6 : 122.9, 95% CI 122.4–123.3). 총 수혈된 혈액 제제의 단위 또한 승압제 투여 그룹이 더 많았다(58.5, 95% CI 25.8–91.2 : 6.0, 95% CI 5.8–6.3).

When documented, the prehospital maximum heart rate was greater in the vasopressor group compared to the control group (100.4, 95% CI 94.7–106.1 versus 93.1, 95% CI 92.7–93.5) and the systolic blood pressure was lower (110.3, 95% CI 105.0–115.6 versus 122.9, 95% CI 122.4 123.3). The total units of blood products transfused was also higher (58.5, 95% CI 25.8–91.2 versus 6.0, 95% CI 5.8–6.3).

 

단변량 분석에서, 승압제 투여는 생존 확률 감소와 연관이 있었다(OR 0.09, 95% CI 0.06–0.13). 환자 분류, 손상 기전, 종합 손상 중증도 점수, 총 수혈량, 병원 전 심박수, 병원 전 수축기 혈압을 보정한 후에도 생존 확률 감소는 지속적으로 나타났다(OR 0.32, 95% CI 0.18–0.56).

On univariable analysis, vasopressor use was associated with a lower odds of survival (OR 0.09, 95% CI 0.06–0.13). When adjusting for patient category, mechanism of injury, composite injury severity score, total blood products transfused, prehospital heart rate and prehospital systolic pressure, the lower odds of survival persisted (OR 0.32, 95% CI 0.18–0.56).

 

우리는 환자 분류(예: 미군, 주둔국의 군대, 연합군 등), 손상 기전, 종합 손상 중증도 점수, 병원 전 최저 수축기 혈압을 사용하여 성향 점수 매칭 모델을 생성하였다. 데이터셋 내에서 모델 개발의 포함 기준을 충족한 외상 환자는 총 9435명이었다. 모델 개발에 필요한 모든 변수를 보유한 승압제 투여 그룹의 환자는 108명이었으며, 이와 매칭된 대조군은 107명이 생성되었다.

We then created a propensity matching model using the patient category (e.g. US forces, host nation forces, Coalition, etc.), mechanism of injury, composite injury severity score, and lowest prehospital systolic pressure. Within the dataset there were 9435 casualties who met inclusion criteria for model development. With all the required variables to draw from for model development, there were 108 in the vasopressor group with the required variables for the model with 107 generated for matching as controls as matched controls.

 
승압제 투여 그룹은 성향 점수 매칭 그룹과 비교했을 때, 폭발물 및 차량 충돌(MVC)에 의한 부상율이 더 높았지만, 총상(GSW) 및 기타 다양한 기전에 의한 부상 비율은 보다 낮은 수치를 보였다. 또한, 승압제 투여 그룹은 더 높은 중앙값 손상 중증도 점수를 보였다. 병원 퇴원 생존율은 승압제 투여 그룹에서 더 낮게 나타났다(71.3% 대 94.3%, p < 0.001) (표 3).

There were a higher proportion of those in the vasopressor group compared to the propensity matched group injured by explosive and MVC, but lower proportions injured by GSW and other miscellaneous mechanisms along with higher median injury severity scores. Survival to discharge was also lower in the vasopressor group (71.3% versus 94.3%, p < 0.001) (Table 3).

표 3. 성향 점수 매칭 후 외상 환자 비교

 

논의

우리의 데이터는 전투 환경에서 병원 전 단계에서 승압제 투여에 대한 초기 처치를 제공한다. 이 연구는 병원 전 단계에서 승압제를 투여받은 저혈압 외상 환자가 성향 점수 매칭 대조군과 비교했을 때 사망률이 증가와 연관이 있음을 보여준다.

Our data represents the first description on the use of prehospital vasopressor use in the combat setting. This study demonstrates an association between increased mortality in hypotensive trauma patients who receive prehospital vasopressors when compared to a propensity matched control cohort.

 

도출된 데이터는 출혈성 쇼크 환자의 케이스에서 승압제 투여가 해로울 수 있음을 시사한다. Sperry 등은 48시간 이상 생존한 중증 외상 환자 921명을 대상으로 한 코호트 연구를 발표했으며, 이 중 119명이 초기에 승압제를 투여받았다.¹⁶ 연구 결과, 다량의 정질 용액을 투여했음에도 불구하고 승압제 투여 그룹은 더 높은 수치의 보정되지 않은 사망률을 보였고(승압제 미투여 8.9% : 승압제 투여 34.5%, p = 0.001) 사망 위험이 두 배 증가하였다(HR 2.15, 95% CI 1.4–3.4, p = 0.001). 또한, Plurad와 그의 연구팀은 승압제 투여 그룹(n = 351)을 포함한 1349명의 환자를 대상으로 한 연구에서, 승압제 투여가 혈액량 상태와 관계없이 중증 외상 환자에서 사망률 증가와 연관이 있음을 확인하였다.¹⁵

Existing data suggest vasopressors may be detrimental in patients with hemorrhagic shock. Sperry et al. published a cohort of 921 severely injured patients who survived beyond 48 hours and 119 received early vasopressors.¹⁶ While there was large crystalloid administration, vasopressor use had a higher crude mortality rate (no vasopressor 8.9% versus vasopressor 34.5%, p = 0.001) and two-fold risk of mortality (HR 2.15, 95% CI 1.4–3.4, p = 0.001). In a study of 1349 patients (vasopressor group n = 351), Plurad and colleagues also found vasopressor use for critically injured patients was associated with increased mortality regardless of volume status.¹⁵

 

출혈성 쇼크 환자 518명을 대상으로 한 연구 (초기 6시간 내 적혈구 4단위 이상 투여)에서, Gauss와 동료들은 노르에피네프린 투여(n = 201)를 평가하였다. 평균 표준 차이(MSD)를 적용하여, 만약 차이가 10% 미만이면 그룹 간 유사성 또는 균형을 지지한다고 판단하였다. 병원 전 단계의 모든 변수에서 불균형을 나타내는 MSD가 관찰되었으며, 수축기 혈압 < 85 mmHg (MSD = 85.4), 심박수 (MSD = 22.6), 수액 투여량 (MSD = 71.8), 기관 삽관 (MSD = 87.6), 글래스고 혼수 척도(GCS) (MSD = -45.4), 그리고 헤모글로빈 (MSD = -16.7)이 포함되었다. 성향 점수 매칭 후, 동일한 변수들에서 모든 MSD가 10% 미만으로 나타났다. 성향 점수 매칭 전과 후의 사망률과 노르에피네프린에 대한 위험비(HR)는 각각 2.16 (95% CI 1.45-3.23; p < 0.001)과 0.95 (95% CI 0.45-2.01; p = 0.69)로 나타났다.¹⁷

In a study of 518 patients in hemorrhagic shock (≥ 4 RBC in the first 6 hours), Gauss and colleagues, evaluated the administration of norepinephrine (n = 201). Using mean standard of difference (MSD), if there was a difference < 10%, it would support a similarity or balance between groups. MSDs suggesting an imbalance were noted in all the prehospital parameters, SBP <85 mm Hg (MSD = 85.4), HR (MSD = 22.6), fluid administration (MSD = 71.8), intubation (MSD = 87.6), GCS (MSD = -45.4), and hemoglobin (MSD = -16.7). After propensity matching, the same parameters all had MSDs < 10%. The before and after propensity matching hazard ratio for mortality and norepinephrine was 2.16 (95% CI 1.45-3.23; p < 0.001) and 0.95 (95% CI 0.45-2.01; p = 0.69), respectively.¹⁷

 

5년간의 기간 동안, Barmparas 등은 대량의 수혈 활성화가 필요한 환자와 노르에피네프린, 에피네프린, 바소프레신, 페닐에프린, 도파민, 도부타민 중 하나 이상을 투여받은 환자의 데이터를 수집하였다. 여기에는 총 150명의 환자가 포함되었다. 이 중 외상 환자는 120명이었으며, 승압제 투여 그룹(n = 70)은 대조군과 비교해 더 높은 사망률을 보였다(60% : 34%, 보정 수치 p = 0.03). 그러나 이 그룹은 보다 낮은 글래스고 혼수 척도(GCS, 중앙값 4.5 대 14.0, p = 0.001) 값과 AIS 머리/목 ≥ 3인 비율이 더 높은 수치를 보였다(47.1% : 20.0%, p = 0.004). 승압제의 투여 단위가 증가함에 따라 사망률도 단계적으로 증가하는 경향을 보였다.¹⁸

Over a five-year period, Barmparas et al. collected data on patients requiring massive transfusion activation and those who received one or more of the following vasopressors or inotropes: norepinephrine, epinephrine, vasopressin, phenylephrine, dopamine and dobutamine. There was a total of 150 patients. Of the 120 trauma patients included in the study, patients in the vasopressor group (n=70) had a higher mortality (60% versus 34%, adjusted p = 0.03), although this group had lower GCS (median 4.5 versus 14.0, p = 0.001) and AIS head/neck ≥ 3 47.1% versus 20.0%, p = 0.004). Mortality increased in a stepwise fashion as increasing number of vasopressors were utilized.¹⁸

 

Aoki 등은 후향적 매칭 코호트 연구에서 승압제 투여 그룹이 미투여 그룹보다 입원 중 사망률이 더 높음을 관찰하였다(43% 대 16%, p < 0.001). 포함 기준은 수축기 혈압이 90 mmHg 미만이고 입원 후 24시간 이내에 수혈을 받은 환자였다. 대량 수혈 모델에서는 승압제 투여와 사망률 증가가 연관이 있었다(OR 2.029; 95% CI 1.414–2.911). 성향 점수 매칭 그룹의 최종 분석에서는 각 그룹에 298명의 환자가 포함되었다. 결과는 응급실에서 승압제 투여와 사망률 사이의 연관성을 보여주지 않았다(OR 0.676; 95% CI 0.260–1.719). 그러나 병원 내 사망률은 승압제 투여와 연관이 있었다(OR 2.168; 95% CI 1.442–3.320). 주목할 점은, 일본에서 수행된 이 연구에서 둔상 외상의 비율이 높았다는 것이다.¹⁹ Hylands 등이 수행한 체계적 검토에서는 출혈성 쇼크에서 승압제 투여에 대한 찬반 근거의 전반적인 질이 낮다고 평가했지만, 승압제 투여가 사망률과 더 높은 연관성을 보이는 경향이 있다고 지적한 바가 있다.²⁰

A retrospective matched cohort by Aoki et al. noted higher inpatient mortality among vasopressor group vs non-vasopressor group (43% versus 16%, p < 0.001). The inclusion criteria included systolic blood pressure < 90 mmHg and blood transfusion within 24 hours of admission. In the massive transfusion model, there was increase mortality associated with vasopressors (OR 2.029; 1.414–2.911).  In the final analysis of the propensity matched groups included 298 patients in each group. Results demonstrated no association with vasopressor use and mortality in the emergency room (OR 0.676; 95% CI, 0.260–1.719). However, there was in hospital mortality associated with vasopressor use (OR 2.168; 95% CI 1.442–3.320). Of note, the study in Japan had a high proportion of blunt trauma.¹⁹ A systematic review by Hylands et al. found the overall quality of evidence for or against vasopressor use in hemorrhagic shock to be low, but noted that use of vasopressor tended to have a higher association of mortality.²⁰

 

사용 가능한 여러 종류의 승압제 중, 바소프레신은 보조 요법으로 가장 유망할 가능성이 있는 것으로 보인다. 최근 Sims 등이 수행한 연구에 따르면, 소량의 아르기닌 승압제가 혈액 수혈량을 감소시키는 것으로 나타났다. 이 연구에서 환자들은 위약군과 아르기닌 승압제를 투여받는 군으로 무작위 배정되었다. 바소프레신 투여군은 4단위의 볼루스를 투여받은 후, 평균동맥압(MAP)을 최소 65 mmHg 이상 유지하기 위해 48시간 동안 분당 0.04 단위를 투여받았습니다. 연구 결과, 48시간 동안 수혈된 혈액 제제의 양이 바소프레신 투여군에서 적게 나타났다(1.4 : 2.9; p = 0.01). 그러나 이 연구는 생존율에 대한 결과는 평가하지 않았다.²¹

Of the different types of vasopressor available for use, it appears that vasopressin may offer the most promise as an adjunct. A recent study by Sims et al. found that the small doses of arginine vasopressin decreased the amount of blood transfusions. In the study, patients were randomized to the placebo group or to receive a bolus (4 units) of arginine vasopressin and then 0.04 units/min for 48 hours to maintain a mean arterial blood pressure of at least 65 mmHg. The findings demonstrated less blood products transfused at 48 hours (1.4 versus 2.9; p = 0.01). This study did not evaluate survival outcomes.²¹

 

동물 연구에서도 바소프레신이 출혈성 쇼크 상황에서 일부 이점을 제공하는 것으로 나타났다. Voelckel 등은 출혈성 쇼크를 대상으로 한 돼지 모델에서, 바소프레신이 에피네프린과 생리식염수에 비해 단기 생존율에서 우수하다는 결과를 발표했다. 이 실험에서, 동물들은 간 손상을 통해 심각한 쇼크 상태에 이를 때까지 출혈을 유도한 후, 바소프레신(0.4 단위/kg, n = 7) 또는 에피네프린(45 μg/kg, n = 7) 또는 생리식염수(동일한 양, n = 7)를 투여했다. 추가적으로, 바소프레신 그룹은 분당 0.04 단위/kg, 에피네프린 그룹은 분당 5 μg/kg, 생리식염수 그룹은 동일한 속도로 지속적으로 주입하였다. 약물 투여 30분 후, 간에 압박을 가해 출혈을 통제하였다. 에피네프린과 생리식염수 그룹의 동물들은 약물 투여 후 15분 이내에 모두 사망한 반면, 바소프레신 그룹의 동물들은 약물 투여 후 60분까지 생존하였다.²²

Animal studies have also noted some benefit with vasopressin in shock. In a hemorrhagic shock porcine model Voelckel et al. found that vasopressin was superior to epinephrine and normal saline in short term survival. The animals were bled via a liver injury till they were in profound shock. Then they were given either 0.4 units/kg vasopressin (n = 7) or 45 g/kg epinephrine (n = 7) or equal amount of saline (n = 7). In addition, they animals also received a continuous infusion of vasopressin at 0.04 units/kg/min or epinephrine at 5 g/kg/min or saline at an equal infusion rate. 30 minutes after drug administration, pressure was applied to the liver to control hemorrhage. The animals in the epinephrine and saline groups all died within 15 minutes of drug administration, whereas the vasopressin group survived to 60 minutes after drug adminstraton. ²²

 

바소프레신에 대한 동물 연구를 대상으로 한 메타분석 및 체계적 검토에서, 바소프레신은 기타 승압제를 포함한 치료법보다 더 효과적인 것으로 나타났다. 이 분석에는 15개의 연구와 433마리의 동물이 포함되었으며, 이 중 174마리는 바소프레신 그룹(14개의 연구) 또는 텔리프레신 그룹(1개의 연구)에 포함되었고, 259마리는 대조군에 포함되었다. 바소프레신/텔리프레신 그룹의 사망률은 15%로, 대조군의 63%와 비교해 유의미하게 낮은 수치를 보였다(OR 0.09; 95% CI 0.05–0.15; p < 0.001). 투여 용량 범위는 0.1에서 0.4 단위/kg이었으며, 지속 주입 용량은 분당 0.04 단위/kg에서 0.08 단위/kg 사이였다.²³ 병원 전 단계에서 혈액이 귀중한 자원인 점을 고려할 때, 수혈 요구량을 잠재적으로 줄이기 위한 승압제 투여는 추가적인 연구와 조사를 필요로 한다.

In a meta-analysis and systematic review of vasopressin in animal studies, vasopressin was more effective than other treatments, including other vasopressors. They included 15 studies with 433 animals, there were 174 in the vasopressin groups (14 studies) or terlipressin (one study) and 259 in the control groups. Mortality in the vasopressin/terlipressin groups was 15% versus 63% in the control groups (OR 0.09; 95% CI 0.05–0.15; p < 0.001). The dosing ranges were 0.1 to 0.4 units/kg while continuous infusion dosages ranged from 0.04 units/kg/min to 0.08 units/kg/min.²³ With blood being a scarce resource in the prehospital environment, the use of vasopressors for potential reductions in transfusion requirements warrant further investigation and study.

 

우리의 연구는 다수의 한계점이 있다. 첫 번째 한계는 연구가 후향적이며 병원 전 단계에서 이루어졌다는 점으로, 정확한 데이터를 확보하는 데 어려움이 있다는 점이다. 미군은 병원 전 단계에서 기록이 부실한 과거 역사를 가지고 있다.²⁴ᐟ²⁵ 이는 환자를 치료하면서 정보를 기록하거나 외상 데이터를 업로드해야 할 때 부실한 문서화가 발생할 수 있음을 의미한다. 따라서 치료가 이루어지는 동안 기록되지 않았다면 기억 편향(recall bias) 문제가 발생할 가능성이 있다.

Our study has several limitations. First being retrospective and prehospital in nature, the ability to capture accurate data is difficult. The US military has a history of poor prehospital documentation.²⁴ᐟ²⁵ The poor documentation can happen when recording information while treating the patient and when required to upload casualty data. Therefore, recall bias may be an issue if the treatments were not recorded as the treatments were happening.

 
이 연구는 다음과 같은 문제들을 결정할 수 없다. 예를 들어, 한 명 이상의 환자가 존재했으나 의무병이 한 명뿐이었을 가능성, 또는 치료 제공 시점에서의 위협 상황 등이 포함된다. 성향 점수 매칭 그룹은 더 높은 손상 중증도 점수(ISS)를 보였습니다. 결과적으로, 우리의 발견은 손상 패턴과 중증도에 따른 교란 효과(confounding)를 반영할 수 있으며, 이는 승압제 투여 그룹에서 더 높은 사망률로 나타날 수 있다. 또한, 매칭 과정에서 각 승압제 투여의 이유를 결정할 수 없었기 때문에, 이 연구는 선택 편향(selection bias) 문제를 겪을 가능성이 있다.

There are also issues that this study cannot determine, for instance, the possibility there was more than one patient and only one medic, or the threats at the time of care delivery. The propensity matched group had higher ISS scores. Consequently, our findings may reflect confounding by injury patterns and severity. This may be reflected in the higher mortality in the vasopressor group. Given that our matching cannot determine the reasoning for the administration of each vasopressor, this study may also suffer from selection bias.

 
다른 한계로는 승압제 투여 시점, 투여 기간, 그리고 소생술의 다른 결과 지표를 결정할 수 있는 시간이 부족하다는 점이다. 승압제 투여가 한 시설(예: 대대 의무대)에서 시작되었고, 시설 간 이송 시 의료 후송 헬리콥터에서 의료진의 지시에 따라 혹은 선호에 따라 유지되었을 가능성이 있다.

Other limitations include a lack of timeline that determines when vasopressor administration occurred, the duration of use, and other endpoints of resuscitation. It is possible that the initiation of vasopressors occurred at one facility (e.g. battalion aid station) and when called for the inter-facility transfer, the medical evacuation helicopter maintained the vasopressor, either by order from a provider or preference.

 
모델 개발의 주요 한계는 모델에 포함할 수 있는 신뢰할 수 있는 수축기 혈압 데이터의 부족이다. 대부분의 환자가 병원 전 단계에서 수축기 혈압 기록을 남기지 않아 성향 점수 매칭 모델링에 데이터셋 내 많은 환자를 포함하지 못했다(예: 데이터베이스의 총 28,222명 중 9435명만 사용 가능). 승압제 투여가 기록된 환자들 중에서도 많은 경우 저혈압 생체징후가 기록되지 않았는데, 이는 약물 투여 오류가 아니라 문서화 오류일 가능성을 시사한다.

With regards to model development, the largest limitation is the lack of reliable systolic pressures to build into the model. With most casualties lacking prehospital documentation of a systolic pressure, we lost a number of casualties within the overall dataset for propensity matching modeling (e.g. only 9435 of the total 28222 in our database). Even in casualties with vasopressor use documented, many did not have any hypotensive vitals documented which suggests this is likely a documentation error and not an error in medication administration.

 
응급실 생체징후는 대리 지표로 사용될 수 있지만, 많은 환자에서 응급실 저혈압이 기록되지 않았다. 이는 승압제 투여 후 혈압이 기록되었음을 나타내며, 승압제가 성공적으로 혈압을 유지했음을 시사한다.

While ED vitals may serve as a surrogate, many did not have documented hypotension in the ED, as this likely indicates the post-vasopressor administration blood pressure, which suggests the vasopressors were successfully supporting the blood pressure.

 
매칭과 관련해서, 우리는 더 나은 매칭을 위해 여러 모델을 시도했으나, 어떤 모델도 큰 개선을 제공하지 못했다. 예를 들어, 나이, 환자 분류(미군, 주둔국, 등), 손상 기전, 종합 손상 중증도 점수(ISS), 병원 전 기관 삽관, 지혈대 적용, 병원 전 IO 처치 등을 포함하는 모델을 시도하였다. 또 다른 모델은 종합 ISS, 병원 전 기관 삽관, 응급실 최소 헤마토크릿(Hct)을 포함했으며, 추가적으로 ISS와 응급실 최소 헤마토크릿만 포함한 모델도 시도하였다. 그러나 이러한 모델들 중 어떤 것도 본 연구에서 제시된 모델보다 더 나은 결과를 제공하지 못했다.

With regards to the matching, we have tried multiple models to attempt to better match, none of which were any more successful. We tried a model which include the age, patient category (e.g. US military, host nation, etc.), mechanism of injury, composite ISS, prehospital intubation, prehospital tourniquet application, and prehospital IO placement. Attempt were also made using a model with the composite ISS, prehospital intubation, and lowest ED hematocrit. Additional attempts also tried a model with the ISS and lowest ED hematocrit. None of these models offered any major improvement over the model presented.

 
마지막으로, 위에서 언급된 모델들을 칼리퍼(간극) 0.05 및 0.20으로 시도했지만, 매칭의 개선은 없었다. 승압제를 투여받은 환자들은 더 중증 상태로 진행되었으며, 아마도 우리가 통제할 수 없는 여러 교란 요인(예: 승압제가 필요한 장기간의 이송, 이송 중 혈액 부족 등)이 있을 가능성이 크다. 더군다나, 이 데이터셋에서 승압제를 투여받은 환자의 수가 매우 적었기 때문에(1% 미만), 균형 잡힌 그룹을 만들기가 어려웠다. 이들은 작고 독특한 그룹이었다.

Finally, we tried the above listed models with a caliper of 0.05 and 0.20 – again, there was no improvement in matching. The patients receiving vasopressors seem to be more critically ill, and moreover, likely have many confounders that we cannot account for – e.g. prolonged transport requiring vasopressors, no blood available en-route, etc. Moreover, this was heavily influenced by the very small number of casualties receiving within our dataset (<1%) which creates challenges in creating balanced group as they were a quite small, unique group.

 
이 연구가 군사 데이터베이스에서 수행되었기 때문에, 결과가 민간 사회에 일반화될 수 없다는 점 또한 한계로 작용합니다.

Since this study was conducted from a military database, this study may not be generalizable to the civilian community.

 

결론

이 데이터셋에서 병원 전 단계의 승압제 투여는 성향 점수 매칭 대조군과 비교했을 때 생존율 감소와 연관이 있었다. 이러한 결과는 교란 요인을 보정한 성향 점수 매칭 코호트 모델에서도 일관되게 나타났다. 특히, 전투 외상 환자를 대상으로 하는, 자원이 제한된 장기 치료 환경에서 승압제 투여의 추가적인 평가가 필요하다.

In this dataset, prehospital vasopressor use was associated with decreased survival when compared to a propensity matched control cohort. This finding persisted when adjusting for confounders and in a propensity matched cohort model. Additional evaluation of vasopressors in combat casualties is warranted especially in the context of the resource constrained prolonged care environment.

 

---

참고 자료

1. White NJ, Ward KR, Pati S, Strandenes G, Cap AP. Hemorrhagic blood failure: Oxygen debt, coagulopathy, and endothelial damage. J Trauma Acute Care Surg. 2017;82(6S Suppl 1):S41 S49.
2. Cap AP, Pidcoke HF, Spinella P, Strandenes G, Borgman MA, Schreiber M, Holcomb JB, Tien HC, Beckett AN, Doughty H, Woolley T, Rappold J, Ward K, Reade M, Prat N, Ausset S, Kheirabadi B, Benov A, Griffin EP, Corley JB, Simon CD, Fahie R, Jenkins D, Eastridge BJ, Stockinger Z. Damage Control Resuscitation. Mil Med. 2018;183(Suppl 2):36-43.
3. Hollenberg SM. Vasoactive drugs in circulatory shock. Am J Respir Crit Care Med. 2011;183(7):847-55.
4. Guyette FX, Martin-Gill C, Galli G, McQuaid N, Elmer J. Bolus Dose Epinephrine Improves Blood Pressure but is Associated with Increased Mortality in Critical Care Transport. Prehosp Emerg Care. 2019;23(6) 764-771.
5. Nawrocki PS, Poremba M, Lawner BJ. Push Dose Epinephrine Use in the Management of Hypotension During Critical Care Transport. Prehosp Emerg Care. 2019:1-8.
6. U.S. Army MEDEVAC Critical Care Flight Paramedic Standard Medical Operating Guidelines. In: United States Army School of Aviation Medicine, editor. Fort Rucker, AL. 2019.
7. Butler F, Holcomb JB, Shackelford S, Barbabella S, Bailey J, Baker J, Cap AP, Conklin CC, Cunningham CW, Davis M, DeLellis SM, Dorlac WC, DuBose JJ, Eastridge B, Fisher AD, Glasser JJ, Gurney J, Jenkins DA, Johannigman J, King DR, Kotwal RS, Littlejohn LF, Mabry RL, Martin MJ, Miles EA, Montgomery HR, Northern DM, O'Connor KC, Rasmussen TE, Riesberg JC, Spinella PC, Stockinger Z, Strandenes G, Via DK, Weber MA. Advanced Resuscitative Care in Tactical Combat Casualty Care: TCCC Guidelines Change 18-01. J Spec Oper Med. 2019;18(4):37-55.
8. Fisher AD, Washbum G, Powell D, Callaway DW, Miles EA, Brown J, Dituro P, Baker JB, Christensen JB, Cunningham CW, Gurney J, Lopata J, Loos PE, Maitha J, Riesberg JC, Stockinger Z, Strandenes G, Spinella PC, Cap AP, Keenan S, Shackelford S. Damage Control Resuscitation in Prolonged Field Care. J Spec Oper Med. 2018;18(3):109-119.
9. Spahn DR, Bouillon B, Cerny V, Duranteau J, Filipescu D, Hunt BJ, Komadina R, Maegele M, Nardi G, Riddez L, Samama CM, Vincent JL, Rossaint R. The European guideline on management of major bleeding and coagulopathy following trauma: fifth edition. Crit Care. 2019;23(1):98.
10. Schauer SG, Naylor JF, Oliver JJ, Maddry JK, April MD. An analysis of casualties presenting to military emergency departments in Iraq and Afghanistan. Am J Emerg Med. 2019;37(1):94-99.
11. Glenn MA, Martin KD, Monzon D, Nettles W, Rodriquez VM, Lovasz D, Defeo TA, Flaherty S. Implementation of a combat casualty trauma registry. J Trauma Nurs. 2008;15(4):181-4.
12. O'Connell KM, Littleton-Kearney MT, Bridges E, Bibb SC. Evaluating the Joint Theater Trauma Registry as a data source to benchmark casualty care. Mil Med. 2012;177(5):546-52.
13. Schauer SG, April MD, Hill GJ, Naylor JF, Borgman MA, De Lorenzo RA. Prehospital Interventions Performed on Pediatric Trauma Patients in Iraq and Afghanistan. Prehospital Emergency Care. 2018; 22(5):624-629.
14. Schauer SG, Hill GJ, Naylor JF, April MD, Borgman M, Bebarta VS. Emergency department resuscitation of pediatric trauma patients in Iraq and Afghanistan. Am J Emerg Med. 2018; 36(9):1540-1544.
15. Plurad DS, Talving P, Lam L, Inaba K, Green D, Demetriades D. Early vasopressor use in critical injury is associated with mortality independent from volume status. J Trauma. 2011;71(3):565-70; Discussion 570-72.
16. Sperry JL, Minei JP, Frankel HL, West MA, Harbrecht BG, Moore EE, Maier RV, Nirula R. Early use of vasopressors after injury: caution before constriction. J Trauma. 2008;64(1):9-14.
17. Gauss T, Gayat E, Harrois A, Raux M, Follin A, Daban JL, Cook F, Hamada S, TraumaBase Group, Prehospital Traumabase Group Ile de France, SAMU=Service d’Aide Médicale Urgente. Effect of early use of noradrenaline on in-hospital mortality in haemorrhagic shock after major trauma: a propensity-score analysis. Br J Anaesth. 2018;120(6):1237-44.
18. Barmparas G, Dhillon NK, Smith EJ, Mason R, Melo N, Thomsen GM, Margulies DR, Ley EJ. Patterns of vasopressor utilization during the resuscitation of massively transfused trauma patients. Injury. 2018;49(1):8-14.
19. Aoki M, Abe T, Saitoh D, Hagiwara S, Oshima K. Use of Vasopressor Increases the Risk of Mortality in Traumatic Hemorrhagic Shock: A Nationwide Cohort Study in Japan. Crit Care Med. 2018;46(12):e1145-e51.
20. Hylands M, Toma A, Beaudoin N, Frenette AJ, D'Aragon F, Belley-Cote E, Charbonney E, Møller MH, Laake JH, Vandvik PO, Siemieniuk RA, Rochwerg B, Lauzier F, Green RS, Ball I, Scales D, Murthy S, Kwong JSW, Guyatt G, Rizoli S, Asfar P, Lamontagne F. Early vasopressor use following traumatic injury: a systematic review. BMJ Open. 2017;7(11):e017559.
21. Sims CA, Holena D, Kim P, Pascual J, Smith B, Martin N, Seamon M, Shiroff A, Raza S, Kaplan L, Grill E, Zimmerman N, Mason C, Abella B, Reilly P. Effect of Low-Dose Supplementation of Arginine Vasopressin on Need for Blood Product Transfusions in Patients With Trauma and Hemorrhagic Shock: A Randomized Clinical Trial. JAMA Surg. 2019;154(11):994–1003.
22. Voelckel WG, Raedler C, Wenzel V, Lindner KH, Krismer AC, Schmittinger CA, Herff H, Rheinberger K, Königsrainer A. Arginine vasopressin, but not epinephrine, improves survival in uncontrolled hemorrhagic shock after liver trauma in pigs. Crit Care Med. 2003;31(4):1160-5.
23. Cossu AP, Mura P, De Giudici LM, Puddu D, Pasin L, Evangelista M, Xanthos T, Musu M, Finco G. Vasopressin in hemorrhagic shock: a systematic review and meta-analysis of randomized animal trials. Biomed Res Int. 2014;2014:421291.
24. Schauer SG, April MD, Naylor JF, Oliver JJ, Cunningham CW, Fisher AD, Kotwal RS. A descriptive analysis of data from the Department of Defense Joint Trauma System Prehospital Trauma Registry. US Army Med Dep J. 2017(3-17):92-7.
25. Eastridge BJ, Mabry RL, Blackbourne LH, Butler FK. We don't know what we don't know: prehospital data in combat casualty care. US Army Med Dep J. 2011:11-4.