상처 처치 간 사용되는 지혈제에 관하여

상처 처치 간 사용되는 지혈제에 관하여

Hemostatic materials in wound care

 

 

요약

혈액은 인체에서 필수적인 역할을 한다. 출혈은 군사 및 민간 부상자의 주요 사망 원인 중 하나이다. 인체는 자체적으로 복잡한 지혈 기전을 보유하고 있지만, 그 능력에는 한계가 있다. 그러나 전장이나 병원과 같은 응급 상황에서는 인체의 지혈 기전만으로 출혈을 효과적으로 막을 수 없는 경우가 많아, 생명을 구하기 위해 지혈 소재가 필요하다. 본 논문에서는 가장 일반적으로 사용되는 지혈 소재(피브린, 콜라겐, 제올라이트, 젤라틴, 알지네이트, 키토산, 셀룰로오스, 시아노아크릴레이트)와 이러한 소재를 기반으로 한 상용 지혈 드레싱의 지혈 기전과 성능을 다룬다.

 

이러한 소재는 조직 접착력 부족, 감염 위험, 발열 반응과 같은 한계를 가질 수 있으며, 이로 인해 지혈 효과가 저하되거나 2차 손상을 유발할 수 있다. 따라서 임상적 지혈 효율을 향상시키기 위해 고성능 지혈 소재가 개발되고 있다. 본 논문에서는 항균성, 초소수성/초친수성, 초탄성, 고다공성 및 생체모방성과 같은 향상된 성능을 갖춘 지혈 소재를 소개한다. 또한, 지혈 소재의 미래 전망에 대해서도 논의한다.

 

키워드: 지혈, 출혈, 지혈 소재, 상처 치유, 기존 지혈 소재, 고성능 지혈 소재

 

하이라이트:

1) 인체의 지혈 기전

2) 기존 지혈 소재의 한계

3) 상처 치유를 촉진하는 고성능 지혈 소재

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배경

혈액은 적혈구, 백혈구, 혈소판, 혈장을 포함하며, 체중의 약 7~8%를 차지한다. 혈액은 신체 내에서 산소 및 기타 영양소를 다양한 기관으로 운반하고, 과도한 출혈을 방지하며, 체온을 조절하는 등 여러 필수적인 역할을 수행한다¹. 그러나 전장, 병원 및 기타 응급 상황에서 통제되지 않은 출혈은 전체 외상 사망자의 30% 이상을 차지하며, 이 중 절반은 병원 전 단계에서 발생한다. 또한 군사 사망자의 50%가 출혈로 인해 발생하는 것으로 알려져 있다²'³. 과도한 출혈은 출혈성 쇼크, 저체온증, 저혈압, 다발성 장기 부전, 산증 및 감염과 같은 심각한 손상을 유발할 수 있다⁴'⁵. 따라서 지혈은 외상 치료에서 중요한 단계가 된다.

 

인체의 내재적 지혈 기전은 한계가 있으며, 특히 응급 상황에서는 신속한 지혈을 위해 지혈 소재나 기기의 도움이 필요할 수 있다⁶. 임상적으로는 면 거즈를 이용한 압박 지혈이나 봉합사 또는 스테이플을 사용한 상처 봉합이 가장 흔하게 사용되는 방법이다. 최근에는 다양한 지혈 소재가 개발되어 산업에 적용되고 있으며, 대표적으로 콜라겐⁷, 제올라이트⁸, 젤라틴⁹, 알지네이트¹⁰, 키토산¹¹, 셀룰로오스¹², 시아노아크릴레이트¹³ 등이 있다. 그러나 이러한 소재들의 지혈 효과는 임상적 요구를 완전히 충족하지 못하는 경우가 많다⁶'¹⁴'¹⁵. 이에 따라 최근 몇 년간 고성능 지혈 소재를 개발하기 위한 연구가 활발히 진행되고 있다.

 

이상적인 지혈 소재는 일반적으로 신속하고 지속적인 지혈 효과를 가지며, 생체적합성, 생분해성, 비세포독성 및 습한 환경에서도 강한 접착력을 가져야 한다. 또한 사용 편의성, 저장 수명 및 비용도 지혈 소재의 설계와 개발에서 중요한 고려 요소이다⁶'¹⁵.

 

본 논문에서는 지혈 소재의 발전 과정을 소개하며, 인체의 내재적 지혈 기전과 기존 지혈 방법을 설명한 후, 임상적으로 사용된 지혈 소재를 다룬다. 또한 항균성과 생체모방 특성을 갖춘 고성능 지혈 소재를 설명하고, 지혈 소재의 미래 전망을 간략히 논의한다.

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논평

지혈 기전과 현재 사용되는 지혈 방법

지혈(hemostasis)은 불안정한 혈소판 플러그를 안정적인 피브린으로 변환하는 복잡한 과정으로, 일차 지혈(primary hemostasis)과 이차 지혈(응고 연쇄 반응, coagulation cascade)의 두 단계로 구성된다(Figure 1). 일차 지혈 단계에서는 혈관이 수축하여 출혈을 줄이고 응고 단백질 및 인자가 분비된다. 동시에 활성화된 혈소판이 손상된 혈관벽에 초기 혈소판 플러그를 형성하며, 다른 혈소판도 활성화되어 혈액 내에서 응집하여 지혈 플러그를 형성하고 출혈을 방지한다. 이차 지혈 단계(응고 연쇄 반응)는 초기 혈소판 플러그 부위에서 피브린 응고를 형성하는 과정으로, 내인성 경로(intrinsic pathway), 외인성 경로(extrinsic pathway), 그리고 공통 경로(common pathway)를 포함한다. 내인성 경로에서는 Ca²⁺과 혈소판에서 분비된 인지질막이 존재하는 조건에서 응고 인자 X가 활성화된다. 외인성 경로에서는 Ca²⁺이 존재할 때 조직 인자가 활성화된 응고 인자 VII과 결합하여 인자 VII-조직 인자 복합체를 형성한다. 공통 경로에서는 활성화된 인자 X가 Ca²⁺, 혈소판에서 분비된 인지질막, 활성화된 인자 XIII의 참여로 피브린을 합성하며, 이는 일차 지혈 단계에서 형성된 혈소판 플러그를 보강하는 역할을 한다⁵'⁶.

 

다양한 지혈 방법이 여러 상황에서 출혈을 막기 위해 사용되고 있다. 예를 들어, Ferreiral et al.은 수소 결찰(결찰술)을 위해 나일론 케이블 타이를 사용하여 출혈을 방지하였으며, 이 방법이 효과적이고 경제적인 지혈 재료¹⁶임을 발견했다. Itoi et al.은 내시경적 지혈 클립(hemoclip)을 사용하여 조절되지 않는 괄약근 절개술 출혈을 치료했다. Cho et al.은 제왕절개 시 자궁 지혈을 위해 봉합사를 사용하여 조절되지 않는 산후 출혈¹⁷을 방지하고 자궁적출술¹⁸을 피했다. Maeda et al.은 탈출된 가로 결장루 수술 중 장간막 혈관 출혈을 완전히 차단하는 데 있어 수작업 봉합 기술¹⁹보다 자동 봉합기(stapler)가 더 효과적임을 밝혔다. 기타 일반적인 지혈 방법은 다른 리뷰 논문에서도 찾아볼 수 있다²⁰'²¹. 그러나 봉합사나 자동 봉합기와 같은 외과적 절차는 심각한 조직 손실, 괴사, 불규칙한 가장자리 또는 감염이 있는 상처에는 적합하지 않을 수 있다²². 이러한 상황에서는 지혈 재료나 상처 드레싱이 출혈을 조절하고 상처 치유를 돕는 데 더욱 효과적이다.

 

전통적인 지혈 재료

출혈이 심하고 인체의 본래 지혈 기전만으로 출혈을 막기 어려울 경우, 지혈 재료가 필요하다. 지혈 재료의 기전은 일반적으로 두 가지 경로를 따른다. 첫째, 활성 경로는 특정 응고 연쇄 반응을 유도하여 지혈을 촉진하며, 둘째, 수동 경로는 지혈 재료의 특정 표면 특성을 활용하여(예: 혈액 적합성 및 항감염성) 지혈을 달성한다. 지혈 과정에서 금속 이온, 특히 Ca²⁺는 중요한 역할을 하며, 응고 연쇄 반응의 여러 필수 단계에 참여한다⁶. 본 절에서는 전통적인 지혈 재료를 소개하며, Table 1에는 현재 시장에서 사용 가능한 상용 지혈 재료가 나와 있다. Figure 2에는 전통적인 지혈 재료의 화학 구조가 표시되어 있다.

 

혈액 유래 지혈 재료: 피브린, 트롬빈, 피브리노겐 피브린은 지혈 혈전 형성의 주요 성분 중 하나이며, 인체 혈장에서 유래할 수 있다⁵¹⁵. 1984년, Rousou et al.은 피브린 접착제가 봉합되지 않은 외과적 출혈을 위한 간단하고 효과적이며 저비용의 지혈제임을 입증했다³⁰. 1990년, Raccuia et al.은 쥐의 신장 손상 모델에서 산화 셀룰로오스, 콜라겐, 피브린 접착제의 지혈 효율을 측정한 결과, 피브린 접착제가 다른 두 가지 재료보다 우수한 지혈 능력을 보인다고 보고했다³¹. Delgado et al.은 돼지의 Ⅴ등급 간 손상 모델에서 피브린 패치가 혈액 손실을 효과적으로 감소시키고 생존율을 증가시킨다고 보고했다³². Krishnan et al.은 피브린 기반 시트가 출혈을 신속하게 멈출 수 있으며(토끼 귀 동맥 모델에서 약 3~5초, 쥐 간 모델에서 3분 미만), 쥐에서 15일 이내에 분해된다고 밝혔다³³. 피브린의 주요 성분인 트롬빈과 피브리노겐도 지혈 재료로 개발되었다³⁴. 예를 들어, Li et al.은 쥐 꼬리 손상 모델에서 100초 이내에 출혈을 차단할 수 있는 트롬빈/그래핀 스펀지를 제작했으며, 이는 교차결합된 그래핀 스펀지(200초)와 트롬빈이 포함된 거즈(250초)보다 훨씬 빠른 속도를 보였다³⁵. 6개월간 보관 후에도 118초 이내에 출혈을 차단할 수 있었다. 또한 돼지를 대상으로 트롬빈/피브리노겐 상처 드레싱에 대한 면역 반응이 조사되었으며, 연구 결과 6개월 이내에 돼지의 면역 반응은 정상 범위 내에 있음이 확인되었다. 따라서 트롬빈과 피브리노겐은 동물 실험에서 안전한 지혈 재료로 승인되었다³⁶.

 

콜라겐 콜라겐은 포유류의 몸에서 가장 풍부한 단백질로, 대부분의 결합 조직의 세포외 기질을 구성한다⁵³⁷. 콜라겐 기반 지혈 재료는 2차 지혈 과정의 내인성 경로를 활성화할 수 있다²⁵. 최초의 상업용 콜라겐 기반 지혈 재료는 1970년대에 개발되었다²⁵. 1974년, Morgenstern은 미세결정 콜라겐 지혈제(Avitene®)를 이용해 개의 비장 출혈을 조절한 사례를 보고했다. 연구 결과, 이 재료는 5분 이내에 출혈을 멈출 수 있으며, 부작용 없이 6주 이내에 분해되는 것으로 나타났다³⁸. Cheng et al.은 해파리에서 추출한 콜라겐을 이용해 지혈용 콜라겐 스펀지를 제작했다. 연구 결과, 이 비세포독성 콜라겐 스펀지는 5분 이내에 출혈을 멈출 수 있으며, 대조군으로 사용된 의료용 거즈보다 10분 빠른 지혈 효과를 보였다⁷. 또한, 미세구 형태의 콜라겐 기반 지혈제는 쥐 모델에서 키토산 미세구보다 혈액 손실이 적은 것으로 나타났다⁴⁵.

 

젤라틴 젤라틴은 콜라겐 가수분해를 통해 얻어지는 수용성 단백질이다. 젤라틴은 높은 흡수력을 가지며, 자체 건조 중량의 5~10배에 해당하는 물을 흡수할 수 있다⁴⁶'⁴⁷. 젤라틴과 미생물 유래 트랜스글루타미나제를 이용해 습한 환경에서도 30분 이내에 젤을 형성할 수 있는 접착제를 개발했으며, 이 젤은 쥐의 간 및 대퇴동맥 손상 모델에서 2.5분, 돼지 모델에서 4분 이내에 지혈 효과를 나타냈다⁴⁸. 또한, 화학적으로 가교된 새로운 젤라틴 스펀지가 개발되어, 인두 혈관섬유종으로 인한 출혈을 겪고 있던 12세 남성 환자에게 적용되었다. 연구 결과, 젤라틴 스펀지는 즉각적인 지혈 효과를 보였으며, 2주 후에 분해되었다⁹.

 

알지네이트 알지네이트는 음이온을 가진 천연 고분자로, 해조류에서 추출할 수 있다. 생체적합성이 뛰어나고 세포독성이 낮아 상처 드레싱을 포함한 의료 용도로 널리 사용된다. 알지네이트는 젤을 형성하거나 Ca²⁺과 같은 이가이온과 가교될 수 있다. 알지네이트 드레싱은 삼출물이 많은 상처 치료에 사용되며, 습윤 환경을 조성하여 상처 치유를 촉진할 수 있다. 또한, 알지네이트 드레싱은 상처에서 쉽게 제거할 수 있어 추가적인 손상을 유발하지 않는다⁶'¹⁰'⁴⁹. Thomas et al.은 알지네이트 상처 드레싱이 인간 대식세포를 활성화하여 상처 치유를 촉진할 수 있음을 보고했다¹⁰.

 

키토산 키토산은 키틴을 탈아세틸화하여 만든 천연 양이온 다당류로, 식품 및 화장품 산업을 비롯한 다양한 분야에서 널리 활용된다¹¹'⁵⁰. 생체적합성, 생분해성, 비독성 및 항균성을 갖추고 있어 조직 공학에서도 사용될 수 있다⁶. 키토산이 지혈제로 사용된 역사는 1980년대 초까지 거슬러 올라가지만, 그 정확한 지혈 기전은 아직 완전히 규명되지 않았다⁵⁰'⁵¹. Janvikul et al.은 키틴, 키토산 및 그 유도체의 시험관 내 지혈 효과를 연구한 결과, N,O-카복시메틸키토산이 가장 효과적으로 혈소판을 활성화하며 지혈 과정을 촉진할 수 있음을 밝혔다⁵². 키토산은 다른 화학물질 및 소재와 결합하여 새로운 지혈 소재로 개발되기도 한다. 예를 들어, 키토산 기반의 상처 드레싱에 무기 첨가제(염화알루미늄, 황산철(III), 황산알루미늄)와 항생제(레보플록사신)를 추가하여 제작한 연구가 있다. 이 시스템에서 무기 첨가제는 출혈을 멈추는 역할을 하고, 레보플록사신은 항균 기능을 제공한다. 연구 결과, 황산알루미늄과 레보플록사신이 포함된 키토산 기반 소재가 가장 높은 혈액 흡수 능력을 보였으며, 생체 내 마우스 손상 모델에서 지혈 능력을 증진시켰다⁵³. Maevskaia et al.은 키토산 기반의 상처 드레싱에 키틴 나노섬유를 첨가하여 새로운 제품을 개발했다. Surgicel 및 TachoComb과 같은 기존 지혈 제품과 비교했을 때, 0.5% 키틴 나노섬유가 포함된 키토산 스펀지가 쥐 대퇴동맥 및 정맥 손상 모델에서 더 빠른 지혈 효과를 보였다⁵⁴.

 

셀룰로오스 기반 소재 셀룰로오스는 탈리그닌 처리된 목재 섬유에서 유래한 선형 생체 고분자이다⁵⁵. 최근 들어 나노셀룰로오스 및 그 유도체가 생체적합성, 음전하 표면, 높은 표면적, 무독성 및 저비용과 같은 특성을 바탕으로 생의학 분야에서 널리 주목받고 있다⁶'⁵⁶. 산화된 셀룰로오스는 1942년 처음 임상용 지혈제로 사용되었으며, 1960년에는 재생 산화 셀룰로오스를 기반으로 한 최초의 지혈 제품인 *Surgicel®*이 출시되었다²⁵. 그러나 재생 산화 셀룰로오스에 비해 비재생 산화 셀룰로오스가 더 우수한 지혈 효과를 나타내는 것으로 보고되었는데, 이는 비재생 산화 셀룰로오스의 섬유 구조가 더 거칠고 표면적이 넓어 혈액과의 접촉이 증가하기 때문이다⁵⁷.

 

시아노아크릴레이트 시아노아크릴레이트는 우수한 조직 접착력을 가진 합성 지혈 폴리머로, 1942년부터 지혈 소재로 사용되어 왔다⁵'²⁵. 시아노아크릴레이트는 빠른 지혈 능력, 켈로이드 형성 감소, 통증 점수 감소, 낮은 비용 등의 이유로 임상 조직 접착제로 널리 사용되고 있다¹³'⁵⁸. 최근에는 2-부틸 시아노아크릴레이트 및 2-옥틸 시아노아크릴레이트와 같은 시아노아크릴레이트 유도체가 주목받고 있는데, 이는 기존 시아노아크릴레이트 기반 소재의 강도와 유연성을 향상시킬 수 있기 때문이다. Jiang et al.은 돼지 간 모델에서 147 mmHg의 압력을 견딜 수 있으며 1분 이내에 빠른 지혈 능력을 나타내는 자가 조립형 2-옥틸 시아노아크릴레이트 필름을 개발했다¹³.

 

위에서 언급된 소재들이 우수한 지혈 성능을 보이지만, 단점도 존재한다. 예를 들어, 피브린은 다수의 기증자 혈액에서 추출되므로 바이러스 감염 위험이 있다. 나노여과 기술을 통해 인체면역결핍바이러스(HIV), B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, A형 간염 바이러스 등의 위험을 줄일 수 있지만, 완전히 제거하는 것은 어려울 수 있다¹⁵'⁵⁹. 콜라겐은 부종을 유발할 수 있어 감염 부위에서의 사용이 제한되며, 주변 조직과 구조물에 손상을 줄 가능성이 있다⁶⁰. 제올라이트는 수분을 흡수하며 발열 반응을 일으켜 상처 화상 및 염증을 유발할 수 있다²'⁶¹. 개량된 QuikClot 제품이 발열 반응을 줄였다는 보고가 있지만, 여전히 상처 부위의 온도가 인체 체온(37°C)보다 높은 40.3°C에 도달하는 것으로 나타났다⁸. 시아노아크릴레이트 기반 지혈제는 독성을 가지며 감염 및 조직 괴사를 유발할 수 있다는 보고가 있다¹⁵'⁵⁸. 따라서 임상적 요구 사항을 충족할 수 있는 고성능 지혈 소재 개발이 시급한 과제로 대두되고 있다.

 

고성능 지혈 소재

지혈 과정은 복잡하며, 인체 자체의 지혈 기전이 존재하지만 대량 출혈이 발생하는 경우 충분하지 않을 수 있다. 이를 해결하기 위해 수술 및 전장에서 전기 소작, 봉합, 레이저 등의 다양한 방법이 개발되었지만, 모든 상황에서 효과적인 것은 아니다⁵⁹. 지혈제는 지혈 효율을 높이고 지혈 시간을 단축하기 위해 사용되며, 기존 연구에 따르면 지혈제는 출혈량을 최소화하고 수술 합병증의 위험을 줄이는 데 기여할 수 있다⁶²'⁶³. 본 절에서는 지혈을 촉진하고 상처 치유를 돕는 고성능 지혈 소재에 대해 논의한다.

 

항균 지혈제 의료용 거즈 및 피브린과 같은 기존의 지혈 소재는 병원, 군사 기지, 응급 상황에서 질병을 전파하고 감염을 유발할 수 있으며, 특히 외상 환자를 위한 멸균 환경이 확보되지 않은 경우 문제가 된다⁶⁴'⁶⁵. 항생제는 박테리아 감염 치료에 임상적으로 사용되지만, 과도한 사용은 내성 문제를 초래할 수 있다¹². 따라서 항생제 사용을 최소화하기 위해 지혈 소재에 항균 기능을 부여하는 항균제가 활용되고 있다. 항균제는 유기 항균제(예: 4급 암모늄염)와 무기 항균제(예: 은 이온⁶⁵'⁶⁶, 그래핀 옥사이드⁶⁷)로 구분된다¹²'⁶⁸.

 

Chitosan은 본래 항균 효과를 가지며, 이를 더욱 강화하기 위해 silver sulfadiazine과 같은 항균제를 함유시킬 수 있다⁶⁹. Li et al.은 ibuprofen이 함유된 chitosan/gelatin 복합 막을 개발하였다(그림 3). Staphylococcus aureus(S. aureus) 및 Escherichia coli(E. coli) 항균 실험에서 이 복합 필름은 특히 S. aureus에 대해 우수한 항균 효과를 나타냈으며, 토끼 간 손상 모델에서 뛰어난 지혈 성능을 보였다⁷⁰.

 

은(Ag⁺), 구리(Cu²⁺), 아연(Zn²⁺) 이온은 양이온과 음전하를 띤 세균 세포막이 결합하여 세균 구조를 파괴하고 세포사를 유도하는 항균 특성을 갖는다⁷¹⁷⁷. Hu et al.은 나노다공성 바이오글라스에 은을 첨가한 상처 드레싱을 제작하였으며, 이 드레싱은 12시간 내 E. coli에 대해 99% 항균 효과를 보였다⁷⁸. 또한 토끼 부상 모델에서 지혈 시간이 단축되며 뛰어난 지혈 성능을 입증했다. Pourshahrestani et al.은 gallium 이온이 항균 효과를 가지며 지혈 속도를 가속할 수 있음을 확인했다⁷⁹.

 

무기 항균제는 유기 항균제보다 안정성이 높고 저장 수명이 길지만, 무기 나노입자는 인체의 심혈관계에 손상을 줄 수 있다¹²⁶⁸. 이에 따라 유기 항균제도 활발히 연구되고 있다. Polyhexamethylene biguanide(PHMB)는 수영장 소독 등에 사용되는 고분자 항균제이며¹², 이를 cellulose acetate 및 polyester urethane을 포함한 나노섬유에 결합하여 항균 지혈 필름을 제작한 연구가 진행되었다(그림 4). E. coli에 대한 항균율이 96% 이상을 기록했으며, PHMB의 확산 속도를 조절하여 장기적인 항균 효과를 제공할 수 있었다. 쥐 피부 상처 모델에서는 이 나노섬유 막이 우수한 상처 치유 효과를 보였다. 또한, poly(N,N-dimethylamino-2-ethyl methacrylate, PDMAEMA)가 지혈 및 항균 특성을 가지고 있음이 입증되었다⁸⁰. 또 다른 연구에서는 poly(D- or L-)lactide와 PDMAEMA를 이용한 입체복합 기반 지혈 소재가 개발되었으며, 인체 혈액 흡착 실험 결과 PDMAEMA가 포함된 매트가 혈액을 효과적으로 흡수 및 부착할 수 있음을 보여주었다. 그러나 PLA-b-PDMAEMA 매트는 S. aureus 및 E. coli 세포 부착량이 감소하는 특성을 나타냈다⁸¹.

 

기존 연구에 따르면, oxidized regenerated cellulose(ORC)와 금속 이온의 조합이 강력한 항균 효과를 보였다⁸². chitosan 및 NaOH/C₂H₅OH로 처리된 ORC 거즈가 보고되었으며⁸³, 토끼 간 손상 모델에서 최소 145초, 최대 325초의 지혈 시간을 기록했다. 또한 토끼 귀 동맥 손상 모델에서는 최소 155초, 최대 320초의 지혈 시간이 관찰되었다. S. aureus 및 E. coli에 대한 항균 효과는 99.9%에 달했다.

 

초소수성 및 초친수성 지혈 소재 소재의 표면 특성에 따라 소수성(hydrophobic) 또는 친수성(hydrophilic) 으로 분류할 수 있으며, 이는 물 접촉각(water contact angle) 에 의해 구별된다. 소수성 표면의 물 접촉각은 90° 이상이며, 150°를 초과하면 초소수성(superhydrophobic) 으로 간주된다. 반면, 90° 미만의 표면은 친수성(hydrophilic), 10° 이하일 경우 초친수성(superhydrophilic) 으로 정의된다⁸⁴'⁸⁵.

 

자연에서 초소수성과 초친수성 표면은 흔히 발견되며, 생체 모방 설계(biomimetic design) 를 통해 이러한 특성을 구현할 수 있다. 예를 들어, 오리 깃털 및 연잎 은 대표적인 초소수성 소재이며, 이는 나노구조 덕분에 높은 물 접촉각을 형성한다⁸⁶'⁸⁷'⁸⁸. 반면, 초친수성 표면은 눈물의 확산 특성 에서 발견되었으며, 물고기 비늘 또한 초친수성 표면 설계의 영감을 제공한다⁸⁶'⁸⁹. 일반적으로 표면 거칠기 및 미세구조 조작을 통해 초소수성 또는 초친수성 소재를 제작 할 수 있으며, 물 수집, 프린팅, 자가 세정, 센서, 생체 접착, 방수, 액체 분리 및 방오(anti-fouling) 기능 등 다양한 응용 분야에 활용된다⁸⁶'⁹¹'⁹².

 

초소수성과 초친수성 특성은 지혈 과정에서도 활용될 수 있다. 초소수성 표면 은 혈액 내 단백질을 흡착하여 상처 부위에 보호막을 형성 하여 추가적인 출혈을 방지할 수 있다⁹³'⁹⁴. 반면, 친수성 소재 는 혈액에서 물을 흡수하여 응고 과정을 촉진 할 수 있다⁹⁴. 일반적으로 초소수성 코팅은 지혈 드레싱의 외부에 적용되어 출혈을 막는 역할을 하며, 내부는 친수성 소재로 설계되어 혈액 응고를 유도 한다. 예를 들어, Cui et al. 은 친수성 접착 측쇄(hydrophilic adhesive side chain)와 소수성 주쇄(hydrophobic backbone)를 갖는 고분자 접착제(hyperbranched polymer, HBP) 를 개발하였다(그림 5)⁹⁵. HBP는 혈액과 접촉하면 소수성 주쇄가 빠르게 응집되며, 친수성 그룹이 노출되어 다양한 소재 표면에 접착 한다. HBP의 접촉각은 33.7°에서 51.4° 사이 로 측정되었으며(그림 5), 쥐 대퇴동맥 손상 모델에서 1.5분 이내에 출혈을 멈추고, 돼지 간 손상 모델에서는 4초 내로 상처를 밀봉 하는 우수한 지혈 성능을 보였다.

 

또한, Li et al. 은 탄소 나노섬유(carbon nanofibers, CNFs)를 이용한 초소수성 지혈 드레싱 을 개발하였다⁹⁶. CNFs/폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE) 기반 표면과 CNFs/폴리디메틸실록산(PDMS) 기반 표면의 물 접촉각은 각각 162.1° 및 154.9° 로 측정되었다(그림 6). CNFs의 초소수성 특성은 출혈을 줄이고, 박테리아 감염 감소 효과를 제공 할 수 있다. 쥐 손상 모델에서 CNF 드레싱은 면 거즈보다 빠르게(3분 내) 출혈을 억제했으며, 초소수성 특성 덕분에 상처 손상 없이 쉽게 제거 될 수 있었다.

면 거즈 및 파라핀을 이용해 초소수성과 초친수성을 모두 갖춘 Janus 패브릭 도 개발되었다⁹⁴.

 

면 거즈는 본래 친수성이며, 한쪽 면에 파라핀을 코팅하여 소수성을 부여 하였다. 따라서 한쪽 면은 초소수성(접촉각 154°), 반대쪽은 초친수성(접촉각 0°)을 갖는다. 쥐 출혈 모델에서 Janus 패브릭은 대조군 대비 평균 64%의 출혈 감소 및 생존 시간 41% 증가 를 기록했다(그림 7).

 

Dowling et al. 은 소수성 변형 키토산(hydrophobically modified chitosan, hm-chitosan)을 활용한 자가 조립형 양친성 생체고분자(amphiphilic biopolymer)를 개발 하였다⁹⁷. hm-chitosan은 혈액과 접촉 시 액체에서 겔(gel)로 전환되며, α-cyclodextrin을 첨가하면 다시 액체 상태로 변환될 수 있다 (그림 8). 쥐 대퇴동맥 손상 모델에서 대조군 대비 지혈 시간이 90% 단축 되었으며, 돼지 대퇴동맥 모델에서는 3시간 후에도 지혈 효과가 유지 되었다. hm-chitosan은 저비용 고효율 지혈 드레싱으로의 활용 가능성이 기대된다.

 

생체 모방 지혈 소재 생체 모방 소재(biomimetic materials) 연구는 오랜 역사를 가지고 있으며, 빠르게 발전하고 있다. 이러한 소재는 자연에서 영감을 얻어 설계 되며, 대표적인 예로 나비 날개, 뼈, 거미줄, 홍합 등이 있다⁹⁸'⁹⁹. 생체 모방 소재의 설계는 자연 물질의 구조 및 물리·화학적 특성을 탐구하여 이를 모방하는 방식 으로 이루어지며, 최근에는 조직 공학ⁱ⁰⁰'ⁱ⁰¹, 심근 조직ⁱ⁰², 액추에이터 소재ⁱ⁰³, 약물 전달ⁱ⁰⁴, 전도성 필름ⁱ⁰⁵ 등 다양한 분야에서 응용되고 있다.

 

대부분의 지혈 접착제는 수중 또는 습한 환경에서 접착력이 저하 되는 경향이 있다. 물 분자가 접착 표면 간의 물리적 인력을 방해하고 화학 결합을 변화시키기 때문 이다¹⁰⁶. 이에 따라 습한 환경에서도 높은 지혈 효율을 유지할 수 있는 소재 개발이 필요 하다. 홍합(mussels)은 바다 속에서도 다양한 표면에 강하게 부착하는 능력을 지니고 있으며, 이를 모방한 지혈 소재가 연구되고 있다¹⁰⁷.

 

홍합의 족사 단백질(mussel foot proteins) 에는 3,4-dihydroxyphenylalanine(DOPA) 이 포함되어 있어 기질과 강한 공유 결합 및 비공유 결합을 형성 할 수 있으며, 이를 통해 습한 표면에도 강력한 접착력이 유지 된다¹⁰⁸¹⁰⁹. Liu et al. 은 폴리도파민(polydopamine, PDA)과 실리카 나노입자(SiNP)를 결합한 PDA/SiNP 소재를 동결건조법으로 제조 하였다¹⁰⁸. PDA/SiNP는 24시간 후 40% 분해 되었으며, 상용 Celox® 대비 지혈 시간이 150초 단축 되는 효과를 보였다. 쥐 대퇴동맥 및 정맥 손상 모델에서 PDA/SiNP는 대조군보다 빠르게 출혈을 억제 하였으며, 쥐 간 손상 모델에서는 86초 이내에 출혈이 멈춰 Celox 그룹(약 102초)보다 우수한 성능 을 보였다. 또한, E. coli에 대한 항균 효과가 208시간 동안 지속 되어 빠른 지혈과 장기적인 항균 기능을 동시에 제공 할 수 있는 가능성이 확인되었다. 홍합의 접착 메커니즘과 키토산 기반 접착제 를 결합하여 키토산-폴리펩타이드(chitosan-graft-polypeptides)를 중합(polymerization)하여 제작한 소재 도 개발되었다¹¹⁰. 돼지 피부에 대한 전단 접착 강도(lap-shear adhesion strength)는 195.97 kPa, 뼈에 대한 인장 접착 강도(tensile adhesion strength)는 642.7 kPa 를 기록하였으며, 쥐 피부 손상 및 골절 모델에서 지혈 효능을 보였다. 피부 상처는 대조군(14일) 대비 1일 만에 회복 되었으며, 뼈 골절 치료 기간도 대조군(60일) 대비 20일로 단축 되었다.

 

또한, 도마뱀붙이(gecko)의 발바닥에는 수천 개의 미세 섬유(setae)가 존재하여 다양한 표면과의 접착력을 증가시키는 특성 이 있다. 이러한 특성을 활용하여 도마뱀붙이 모방형 지혈 소재 가 연구되고 있다¹¹¹. Mahdavi et al. 은 폴리(글리세롤-코-세바세이트 아크릴레이트)(poly(glycerol-co-sebacate acrylate), PGSA)의 표면을 변형하여 도마뱀붙이 발바닥과 유사한 구조를 구현 하였다¹¹². 또한, PGSA 표면에 산화 덱스트란(oxidized dextran) 층을 코팅하여 조직 접착성을 향상 시켰다.

돼지 장 조직 모델(in vitro) 및 생체 내(in vivo) 쥐 복부 조직 모델에서 PGSA 접착제는 기존 PGSA 대비 접착 성능이 향상 되었으며, 수술 후 상처를 밀봉하는 지혈 소재로서 봉합사(sutures) 및 스테이플러(staples)를 대체할 가능성 을 제시하였다.

 

초탄성(Superelasticity) 초탄성은 형상 변형 능력이 뛰어난 소재의 특성 을 의미하며, 80% 이상의 고압축 상태에서도 빠르게 회복 되며 자체 무게의 50,000배 이상의 하중을 견딜 수 있다. 또한, 초탄성 고분자의 탄성 회복률은 약 90%에 달한다¹¹³¹¹⁴¹¹⁵. 일반적인 초탄성 소재로는 고분자 C60¹¹⁵, 반결정성 고분자¹¹⁶, 탄소 나노섬유¹¹⁷¹¹⁸, 열 안정성 나노섬유 에어로겔¹¹⁹ 등이 있으며, 우주항공, 소프트 로봇, 슈퍼커패시터 등의 분야에서 활용되고 있다¹²⁰.

 

전장에서 군인의 사지 및 관절은 관통상 및 심부 외상을 가장 많이 입는 부위 로, 빠르게 치료하지 않으면 장애나 사망으로 이어질 가능성이 크다¹²¹¹²²¹²³. 이러한 외상을 효과적으로 치료하기 위해 초탄성 특성을 갖춘 주입형 지혈 소재 가 개발되고 있다. Zhao et al. 은 탄소나노튜브(Carbon Nanotubes, CNT)와 4급 암모늄 키토산(Quaternized Chitosan, QCSG)으로 구성된 주입형 항균 전도성 크라이오겔(cryogel)을 개발 하였다³. 해당 크라이오겔은 물이나 혈액과 접촉하자마자(1초 이내) 원래 형태로 회복 되며, S. aureus(92%), E. coli(96%), P. aeruginosa(95%)에 대한 항균 효과 를 보였다(그림 9). 시험관 내 혈액 응고 실험 결과, CNT가 포함된 QCSG는 혈액 응고 능력을 강화하고 응고 지수를 단축 시켰다. 생체 내 실험에서 마우스 간 및 꼬리 절단 모델, 토끼 간 절제 모델에서 QCSG/CNT4(4mg/ml CNT 포함 크라이오겔)는 Tegaderm™ 필름 대비 빠른 지혈, 혈액 손실 감소, 작은 상처 면적을 보여 우수한 지혈 성능을 입증 하였다.

 

Fan et al. 은 산화된 셀룰로오스 카복실 나노섬유(oxidized cellulose carboxyl nanofibers)와 키토산으로 구성된 주입형 항균 에어로겔을 개발 하였다¹²². 이 에어로겔은 나노섬유와 나노시트 간의 상호 얽힘 구조로 인해 높은 압축 강도(최대 75.4 kPa)와 빠른 형상 회복 능력(30초 이내 원래 형태 회복) 을 보였다. 시험관 내 지혈 실험에서는 적혈구와 혈소판 흡착 및 부착 능력이 우수함이 확인 되었다.

 

하이드로겔 기반 초탄성 지혈 소재 도 연구되고 있다. 키토산-폴리아닐린(Chitosan-g-Polyaniline, QCSP)과 폴리에틸렌글라이콜-폴리글리세롤세바케이트(PEG-FA)를 조합한 전도성 자가치유 하이드로겔 이 제작되었다¹²⁴. 이 하이드로겔은 자가치유(self-healing) 능력이 있으며, 젤화 시간이 86초 로 빠르다. QCSP3/PEG-FA1.5(30mg QCSP 및 15mg PEG-FA 포함 하이드로겔)의 이온 전도도는 인간 피부 및 근육과 유사 하며, E. coli(99% 이상), S. aureus(100%)를 2시간 내에 억제 한다. 마우스 간 손상 모델에서 기존 대조군(혈액 손실 약 2025mg) 대비 효과적으로 지혈하여 혈액 손실을 215mg으로 감소 시켰다. 또한 마우스 피부 병변 모델에서는 10일 이내에 상처를 완전히 치유 하였으며, Tegaderm™ 필름 대조군은 15일이 지나도 상처가 완전히 회복되지 않았다.

 

형상 기억 고분자(Shape Memory Polymers, SMPs) 는 형상 회복 능력을 가지며, 압축되지 않은 상처 치료에 효과적인 지혈 소재 로 활용될 수 있다. Jang et al. 은 트리에탄올아민(Triethanolamine)과 헥사메틸렌디이소시아네이트(Hexamethylene Diisocyanate)로 합성한 생분해성 SMP 폼 을 설계하였다¹²⁵. 이 SMP 폼은 밀도가 낮고(0.076 g/cm³), 젤 함량이 높으며(90% 이상), 37°C의 물에서 8분 이내에 원래 형상으로 회복되는 열 반응성 형상 회복 능력을 보유 하고 있다. 분해 실험 결과, 에스터(ester) 기반 폼은 90일 후 완전히 분해 되었다. SMP 폼은 다공성 구조로 인해 기계적 강도가 증가 하였으며, 임상적으로 적합한 열적 특성과 빠른 팽창 성능을 갖춘 생분해성 소재로, 2차 수술 없이도 자연적으로 제거될 수 있어 전장 및 응급 치료에 유망한 지혈 소재 로 평가되고 있다.

 

고다공성 물질 (High porosity, Aerogel) 에어로겔은 초저밀도, 넓은 표면적, 높은 기계적 특성, 높은 다공성 등의 뛰어난 특성을 가지고 있어 많은 관심을 받고 있다¹²⁶⁻¹²⁸. 다양한 소재가 에어로겔을 제작하는 데 사용되며, 실리카¹²⁹, 폴리우레탄¹³⁰, 셀룰로오스¹³¹, 탄소¹³² 등이 대표적이다. 에어로겔을 제작하는 가장 일반적인 방법은 직접 냉각(freezing) 방식이다. 냉각 과정에서 온도 등의 외부 조건을 조절하여 미세구조를 조정할 수 있으며, 자기장, 전기장, 초음파 등의 외부 힘을 가하면 라멜라 벽 구조, 광정렬된 라멜라 벽, 교차 링 패턴 등 다양한 미세구조를 형성할 수 있다¹³³. 연구에 따르면, 에어로겔은 높은 흡수율, 빠른 형상 회복 능력, 우수한 압축 기계적 강도를 보유하고 있다¹²². 따라서 에어로겔은 다양한 분야에서 활용되며, 에너지 저장¹³⁴, 약물 전달 시스템¹³⁵, 근육 조직 재생¹³⁶, 3D 프린팅¹³⁷ 등의 응용이 진행되고 있다. 

 

에어로겔은 높은 다공성과 넓은 표면적을 가지고 있어 지혈 과정에서도 활용될 수 있으며, 산화 재생 셀룰로오스(ORC)와 유사한 지혈 메커니즘을 가질 가능성이 있다. 즉, 혈액과 접촉 시 물을 흡수하여 출혈 부위에 장벽을 형성하고, 혈액 응고를 위한 매트릭스로 작용할 수 있다¹³⁸. Mellado et al.은 산화 그래핀(Graphene Oxide, GO)과 폴리비닐알코올(Polyvinyl Alcohol, PVA)로 구성된 복합 에어로겔을 약물 전달 시스템으로 개발하였다(그림 10)¹³⁹. 이 에어로겔은 포도 씨앗(SD) 및 포도 껍질(SK) 추출물을 포함하고 있으며, 추출물 내의 프로안토시아니딘이 상처 치유를 촉진할 가능성이 있다. 흡수 용량은 건조 중량 대비 GO-PVA 에어로겔이 60배, GO-PVA-SD 에어로겔이 70배, GO-PVA-SK 에어로겔이 73배로 측정되었다. 시험관 내 혈액 응고 실험에서는 GO 기반 에어로겔이 접촉 직후부터 응고를 시작했으며, 프로안토시아니딘이 포함된 에어로겔은 240초 내에 혈액을 완전히 응고시켰다. 대조군에서는 60초 후 응고가 시작되었으나, 240초가 지나도 완전한 응고가 일어나지 않았다. 에어로겔은 3시간 내에 20%의 추출물을 방출하여 상처 치유를 촉진할 가능성을 보였으며, 이는 GO 기반 에어로겔이 지혈 소재 및 약물 전달 시스템으로서의 유망한 특성을 가지고 있음을 시사한다.

 

또한, 디알데하이드 나노셀룰로오스 섬유(Dialdehyde Nanocellulose Fibers)와 콜라겐으로 구성된 또 다른 복합 에어로겔이 개발되었다¹⁴⁰. 연구에 따르면, 이 에어로겔은 밀도 0.02 g/cm³, 물 흡수율 4000%, 우수한 생체 적합성을 보인다. 5일간 배양 후 L929 세포의 평균 활성이 96.79%로 측정되었으며, 이는 에어로겔이 세포 증식을 촉진할 가능성이 있음을 보여준다. 에어로겔의 다공성은 95%로 이상적인 지혈 소재의 다공성 기준(최소 90%)을 초과하며, 이는 나노셀룰로오스 섬유 기반 복합 에어로겔이 지혈 스펀지 및 조직 공학 스캐폴드로서 유망한 가능성을 가지고 있음을 나타낸다.

 

폴리펩타이드(Polypetide): 펩타이드는 2~50개의 아미노산과 펩타이드 결합으로 구성된 화합물이며, 폴리펩타이드는 10~50개의 아미노산을 포함한다. 펩타이드는 Acthrel®, Xerecept®¹⁴¹과 같은 의약품 및 항균제¹⁴²를 포함하여 다양한 용도로 사용된다.

 

펩타이드는 지혈 소재에도 활용될 수 있다. 키토산, 콜라겐, 셀룰로오스 나노섬유, 피브린 등 다양한 지혈 소재가 개발되었으며, 이를 기반으로 한 상용 지혈 제품이 시장에서 판매되고 있다(표 1). 그러나 이러한 소재는 임상 및 응급 상황에서 한계를 보일 수 있다. 따라서, 자기조립(Self-assembled) 펩타이드를 포함하는 소재가 효과적인 대안으로 주목받고 있다. 자기조립 펩타이드는 외부 개입 없이 각 구성 요소가 특정 서열에 따라 자발적으로 구조를 형성하는 펩타이드의 한 유형이다¹⁴³. 연구에 따르면, 자기조립 펩타이드는 용액 내에서 나노섬유를 형성하여 응고 과정을 촉진할 수 있다¹⁴⁴.

 

16-잔기 펩타이드 RADARADARADARADA(RADA16-I)는 지혈에 사용될 수 있는 자기조립 펩타이드이다¹⁴⁵. 적층(layer-by-layer) 공정을 이용하여 펩타이드가 코팅된 상처 드레싱을 제조하였다. 시험관 내 혈액 응고 실험 결과, RADA16-I 및 RADA16-I이 코팅된 지혈 소재(거즈 및 젤라틴 스펀지)는 토끼 적혈구 내에서 나노섬유 플러그를 형성할 수 있었다(그림 11a,b,c,d,e). 돼지 피부 손상 모델에서, 펩타이드 코팅된 거즈는 2분 내 출혈을 멈출 수 있었다. RADA16-I이 코팅된 지혈 붕대는 -80~60°C의 혹독한 조건에 노출된 후에도 지혈을 위한 활성 나노섬유를 방출하였다. 또한, Song et al.은 RADA16-I의 지혈 능력을 쥐 신장 모델에서 평가하였다¹⁴⁶. 그 결과, 상용 젤라틴 스펀지(Gelfoam)와 비교했을 때 RADA16-I 그룹에서 혈액 손실이 감소하였으며, 조직 반응도 적게 나타났다.

 

Kumar et al.은 천연 콜라겐의 특성과 구조를 모방한 자기조립 콜라겐 모사 펩타이드(KOD)를 제조하여 지혈에 적용하였다¹⁴⁷. 혈소판 접착 실험 결과, KOD는 대조군보다 더 많은 혈소판을 부착하고 더 큰 혈전을 형성하는 것으로 나타났다(그림 11f, g). 또한, 가용성 P-셀렉틴 분비 실험에서 KOD가 혈소판을 활성화할 수 있음이 확인되었다. 이러한 특성은 천연 콜라겐과 유사하므로, 자기조립 KOD는 상처 드레싱으로 활용될 가능성이 있다.

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결론

조절되지 않는 출혈은 외상 사망의 주요 원인이다. 따라서, 고효율 지혈제는 출혈을 통제하고 전(前)병원 치료에서 사망률을 줄이는 데 필수적인 역할을 한다. 피브린, 콜라겐, 제올라이트 등의 전통적인 지혈 소재를 기반으로 한 상용 상처 드레싱 제품이 시장에서 이용 가능하다. 그러나 이러한 제품은 감염 위험, 낮은 조직 접착력, 2차 손상과 같은 여러 단점을 가지고 있다. 따라서 이러한 문제를 해결하기 위해 고성능 지혈 소재에 대한 수요가 증가하고 있다.

 

지혈 효율을 향상시키고 상처 치유를 촉진하기 위해 고성능 상처 드레싱에 대한 광범위한 연구와 개발이 진행되었다. 그러나 여전히 해결해야 할 문제가 많다. 예를 들어, 스마트 지혈 소재는 상처 치유 상태를 모니터링하고 의사에게 유용한 정보를 제공할 것으로 기대된다. 또한, 개방성 상처 없이 내부 출혈을 막을 수 있는 고급 지혈 소재가 필요하며, 이들은 장기간 보관이 가능하고 극한 환경(고온 및 저온)에서도 안정적으로 사용할 수 있어야 한다. 비용 효율적인 지혈 소재에 대한 요구도 크다. 따라서 향후 지혈 소재 연구는 다기능적이고 비용 효율적인 지혈 소재 개발에 초점을 맞추어 다양한 임상 요구를 충족시키는 방향으로 진행될 것으로 예상된다.

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원문 & 번역문

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Hemostatic materials in wound care.pdf

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